羊水栓塞是什么意思
概述
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羊水栓塞（Amniotic Fluid Embolism，AFE）是产科特有的罕见并发症，其临床特点为起病急骤、病情凶险、难以预测，可导致母儿残疾甚至死亡等不良的结局。羊水栓塞的概念最早由两个病理科医生提出：1926年，Meyer首次报道了羊水栓塞；1941年，Steiner和Luschbaugh对羊水栓塞进行了系统性描述。
流行病学
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在不同文献报道中，羊水栓塞发生率差异巨大，这可能与诊断标准和统计方法不同相关。最新数据表明，美国羊水栓塞发生率为1∶12,953，英国则为1∶52,600。
即使在发达国家，羊水栓塞仍然是产妇死亡的主要因素。澳大利亚、加拿大、英国、荷兰的羊水栓塞死亡率分别为35%、27%、20%和11%。有学者提出，如果依据严格的诊断标准，羊水栓塞死亡率可以高达60%以上。
我们再来看看中国的相关数据，Mu等人于2016年发表在BMC Pregnancy and Childbirth的文章显示，中国的羊水栓塞发生率为1∶100,000，死亡率波动于10%~12%。
病理生理学
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到目前为止，我们对羊水栓塞确切发病机制的认识还不够彻底。传统观点认为，羊水成分（胎儿来源的细胞或碎片）进入母体循环，阻塞肺毛细血管，导致肺动脉血流受阻，进而母体产生低氧血症、右心功能衰竭、死亡，这也就是所谓的羊水栓塞的机械性梗阻学说。
但是现有的许多证据无法通过机械性梗阻学说来支持，例如放射学相关研究没有显示出羊膜碎片阻塞肺血管的证据；在大部分正常分娩的产妇血液中也能检测到羊水成分；在羊水栓塞死亡产妇进行尸检时，肺部罕见胎儿鳞状上皮细胞；羊水栓塞的动物模型也没有显示羊膜碎片阻塞肺血管。
目前比较公认的羊水栓塞的病理生理学机制为：子宫胎盘单位的母胎屏障如宫颈内口静脉、子宫内创面、胎盘附着部位遭到破坏，以及羊膜腔或羊水腔与母体循环之间存在压力梯度这两个前提下，羊水及其成分进入母体循环，引发类似全身炎症反应综合征、免疫“瀑布样”级联反应、凝血功能障碍等一系列变化。
AFE类似全身炎症反应综合征
羊水及其成分进入母体循环，然而并不是每个母体都发生羊水栓塞，如果母体是对羊水有反应的体质，就有可能发生类似全身炎症反应综合征：由胎儿抗原激活致炎介质类似全身炎症反应综合征，羊水栓塞临床症状的严重程度取决于抗原本身和宿主内源性介质的释放情况；母体血管张力增加，导致短暂性的肺循环和体循环高压；进而母体发生心肌缺血（心肌缺血继发于羊水栓塞导致的冠状动脉痉挛、心跳骤停、肺动脉损伤等），以及严重的左心功能受抑制。
AFE免疫“瀑布样”级联反应
机体对多种外来抗原物质发生异常宿主反应，继而大量释放内源性介质。本身处于免疫抑制状态的产妇由于大量炎性介质释放发生瞬间的免疫抑制，从而引起严重的免疫炎症反应。在这个过程中，补体系统的活化可能发挥着重要的作用，以上就是羊水栓塞的病理生理学基础。因此，也有学者建议将羊水栓塞更名为妊娠期类过敏反应（Anaphylactoid Syndrome of Pregnancy，APS）。
AFE凝血功能障碍
凝血功能障碍是羊水栓塞的三大临床症状之一。目前，凝血功能障碍的发生机制还不明了。基础实验结果表明，羊水可缩短凝血时间、诱发血小板聚集、释放血小板因子Ⅲ；羊水也是外源性凝血系统启动因子组织因子的来源；羊水可导致一过性血小板减少。因此，羊水栓塞可能通过补体系统活化、纤溶增强、血小板激活三大途径导致凝血功能障碍的发生。
综上，羊水栓塞可能的病理生理学机制如图1所示。
图1 羊水栓塞病理生理学机制
危险因素
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有很多导致羊水栓塞发生的危险因素：产妇年龄大于35岁、多次妊娠、剖宫产手术史、器械助产、前置胎盘、胎盘早剥、胎儿宫内窘迫、羊水过多、子宫破裂、妊娠子痫、引产等都是羊水栓塞的危险因素。
临床表现
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羊水栓塞起病急骤，通常为在胎儿娩出前2小时及胎盘娩出后30分钟内发生的诸如呼吸困难、低氧血症、紫绀、心跳呼吸骤停、意识消失等症状和体征。羊水栓塞领域的权威Clark依据各症状体征发生的概率进行排序（表1）。
表1 羊水栓塞的症状和体征
诊断
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羊水栓塞的诊断主要根据临床症状和体征，羊水栓塞的典型临床表现为产时、产后突然发生的低氧血症、低血压、低凝血功能，即“三低”症状是羊水栓塞诊断的金标准。
不典型的羊水栓塞产妇可能出现三联征中的一个或两个症状，此时就需要排除其他原因再诊断羊水栓塞，也有学者建议可以在诊断标准中加入精神症状。这里需要强调的是，肺动脉中检测到羊水中的任何成分，不再作为羊水栓塞的诊断标准。
以下为各个国家羊水栓塞的诊断标准：英国的诊断标准为急性低血压或心跳骤停、急性缺氧、凝血功能障碍，在排除其他可解释的原因后或在肺部病理学检查中发现胎儿鳞状细胞或毛发。澳大利亚的诊断标准为急性低血压或心跳骤停、急性缺氧、凝血功能障碍，在排除其他可解释的原因后或依据病理学或通过尸检在肺循环发现胎儿鳞状细胞或碎片。日本的诊断标准为妊娠期间或分娩后12小时内出现症状；心跳骤停、产后2小时内不明原因的严重大出血（≥1500ml）、弥漫性血管内凝血（DIC）、呼吸衰竭这些症状或病症，实施加强医学干预的时间超过1小时；症状及体征未能用其他疾病解释的，有明确原因如胎盘异常、产时损伤等原因导致的消耗性DIC应当排除。
2018年发表于Anesthesia & Analgesia的羊水栓塞诊断标准比较权威：突发心跳呼吸骤停，或同时出现低血压（收缩压＜90mmHg）和呼吸异常（呼吸困难、紫绀或氧饱和度＜90%）；上述初始症状或体征后发生明确的DIC，且凝血功能异常必须发生在大出血（出血量足以导致稀释性或休克相关的消耗性凝血功能障碍）之前；临床症状或体征始发在分娩期间或胎盘娩出后30分钟之内；分娩期间没有发热（体温≥38℃）。
所有实验室指标都不能作为羊水栓塞特异性的诊断标准，仅作为辅助诊断标准。免疫反应标记物如血清类胰蛋白酶升高、尿中组胺浓度升高、血清补体浓度显著降低等，是否是羊水栓塞相关性较好的诊断标志，尚未明确。
鉴别诊断
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许多症状体征可能与羊水栓塞相混淆：产科疾病包括子痫、子宫破裂、胎盘早剥、急性大出血、妊娠期心肌病等；非产科疾病有栓塞、心跳呼吸骤停、过敏反应、脓毒症、局麻药中毒、麻醉平面过高等。羊水栓塞的诊断强调细致、全面的排他诊断。临床医生可以依据表2进行快速的鉴别诊断。
表2 羊水栓塞的鉴别诊断
处理
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一旦怀疑发生羊水栓塞，立即按照羊水栓塞进行急救。推荐多学科密切协作参与救治处理，及时、有效的多学科协作处理（图2），对于产妇抢救成功及改善其预后至关重要。
图2 羊水栓塞的救治流程
AFE对症处理为主
依据羊水栓塞的三大特征性临床表现一一对症处理。
针对发生心跳呼吸骤停的产妇：按照心肺复苏（CPR）流程进行标准的基础心脏生命支持（BLS）和高级心脏生命支持（ALS）。循证医学证据告诉我们，一旦产妇发生心跳呼吸骤停，尽可能在5分钟之内娩出新生儿，这样做对母体和新生儿都有益处。
针对发生呼吸困难、低氧血症或两者同时发生的产妇：维持气道通畅，充分供氧，必要时行气管插管进行正压通气。
针对症状严重的产妇：及时寻求多学科合作，必要时给予体外膜肺氧合（ECMO）、主动脉内球囊反搏、心肺转流等支持。
AFE循环支持
当产妇发生严重低血压时，可采取优化前负荷、增强心肌收缩力、改善后负荷、快速输液等循环支持措施，必要时通过经食道超声心动图（TEE）指导补液。
血管活性药物优先推荐去甲肾上腺素[0.05~3.3μg/（kg·min）]。如果去甲肾上腺素用量超过3.3μg/（kg·min）时循环支持效果仍不理想，应当考虑应用其他心肌收缩药物如肾上腺素、多巴胺或多巴酚丁胺。羊水栓塞很容易引起肺动脉高压，首推米力农，米力农可以2 5 ~70μg单次静脉注射，也可以0.25~0.75μg/（kg·min）持续泵注。
循环支持的最终目标为收缩压≥90mmHg或者平均动脉压≥65mmHg；氧分压≥60mmHg；尿量≥0.5ml/（kg·h）。
AFE纠正凝血功能障碍
补充凝血物质
羊水栓塞的病理生理过程消耗了大量凝血物质，此时可以依照产妇的具体情况补充新鲜冰冻血浆、血小板和冷沉淀。值得注意的是，补充新鲜冰冻血浆的初始剂量需要达到10~15ml/kg，才能满足需求。
重组Ⅶ因子
发生羊水栓塞时是否需要补充重组Ⅶ因子，一直是大家争论的话题。一篇于2011年发表在Anesthesiology的文章告诉我们：Ⅶ因子通过结合组织因子激活外源性凝血途径，正常情况下人体血液中的组织因子浓度十分低，而羊水栓塞产妇体内组织因子浓度明显升高，如果此时补充Ⅶ因子，就可能导致重要脏器如脑、心、肝脏、肾脏等发生广泛、过度的纤维蛋白沉积，从而增加血栓栓塞事件的发生。
抗纤溶药物
纤溶亢进是所有羊水栓塞产妇最容易发生的情况，氨甲环酸抗纤溶效果好，且方便容易得。氨甲环酸的推荐剂量为1~2g缓慢静脉滴注，能够较好地解决羊水栓塞造成的凝血功能障碍。不仅如此，所有发生急性大出血的产妇，都推荐使用氨甲环酸，就这个问题已经达成了共识。
肝素
部分学者推荐在羊水栓塞发生凝血功能障碍时应用肝素，由于临床医生很难判断肝素应用的正确时机，因此，临床推广应用比较困难。
其他
如果发生持续的子宫出血，可以考虑子宫切除。临床医生在纠正凝血功能障碍的过程中，可以借助血栓弹力图判断个体情况。
AFE处理肺动脉高压
肺动脉高压的处理如下：应用选择性肺动脉舒张剂如一氧化氮或吸入雾化前列环素[10~50ng/（kg·min）]，如果没有一氧化氮可以用西地那非代替；罂粟碱是一个老药，罂粟碱30~90mg静脉滴注对血管、支气管、胃肠道、胆管等平滑肌都有松弛作用；米力农适用于肺动脉压力升高和右心功能衰竭，可以25~70μg单次静脉注射，也可以0.25~0.75μg/（kg·min）持续泵注。
AFE肾上腺皮质激素
肾上腺皮质激素的应用存在争议。临床常用的肾上腺皮质激素有甲强龙、氢化可的松和地塞米松。氢化可的松起效快、作用时间短，优先推荐氢化可地松200~400mg静脉滴注，应用于羊水栓塞的救治。
AFE顽固性羊水栓塞
顽固性羊水栓塞的发生机制是羊水成分进入母体循环激活血小板，释放大量血栓素，血栓素和5-羟色胺可以导致强烈的肺血管收缩，刺激迷走神经反射，支气管痉挛收缩，发生呼吸循环衰竭。
由于50%左右的心、肺迷走神经末梢由5-羟色胺介导，因此有学者推荐A-OK应用于顽固性羊水栓塞的救治。A-OK是阿托品、恩丹西酮、酮咯酸三种药物的首字母，如果没有恩丹西酮，可以用任何一个5-羟色胺阻滞剂替换；如果没有酮咯酸，可以用任何一个非甾体类抗炎药物替换。A-OK可以降低肺血管阻力，舒张支气管平滑肌，降低迷走神经张力，有效防治呼吸循环衰竭，部分研究结果证明了A-OK在救治顽固性羊水栓塞中的有效性。
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